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小干扰核酸药物治疗人类增生性瘢痕和纤维化疾病,前景广阔
来源: | 作者:报道 | 发布时间: 2017-10-08 | 100 次浏览 | 分享到:

瘢痕是皮肤创伤修复的结果,是自然愈合过程的一部分。但在一些个体中,皮肤创伤和手术切口的愈合过程中会出现修复异常而形成增生性瘢痕。增生性瘢痕给很多患者带来长期的活动机能障碍和心理困扰,大大降低生活质量。目前,增生性瘢痕的治愈在世界范围内仍属有待解决的临床难题。

来自苏州圣诺生物医药技术公司的研发团队在最新一期的《Oncotarget》发表的一篇应用小干扰核酸(siRNA)药物的研究报告不仅为治疗增生性瘢痕提供了一个崭新的策略,而且证明了全新的药物作用机制。


增生性瘢痕的临床表现为伤口愈合以后,由成纤维细胞衍生的细胞外基质(ECM)蛋白质的过度沉积和持续的炎症反应。已有大量的实验证据证实了TGF-β1在驱动纤维化和形成增生性瘢痕中的重要作用;而皮肤创口愈合期间环氧合酶-2(COX-2)的作用尚存争议。在这份研究报告中,通过对人体增生性瘢痕与正常皮肤组织的分析比较发现:TGF-β1和COX-2在增生性瘢痕中都有明显的过量表达。因此,研发人员设计了针对TGF-β1 和COX-2的双靶点小核酸干扰药物,并采用全新的组氨酸-赖氨酸聚合物(HKP)多肽和小干扰核酸形成稳定的纳米颗粒制剂,不但可以提高细胞导入效率,同时保护易受降解的小干扰核酸。体外实验结果表明:TGF-β1siRNA和COX-2siRNA同时使用不仅能够沉默靶基因mRNA的表达,而且可有效的敲低对方基因mRNA的表达,从而表明TGF-β1和COX-2信号通路之间存在潜在的连接关系。更加显著的是,这两个同时siRNA的组合使用还能够降低下游α-SMA,Col1A1和Col3A1等纤维化相关基因的表达。在人体增生性瘢痕组织的裸鼠移植模型中,TGF-β1siRNA和COX-2siRNA组合的多肽纳米制剂的使用,同时降低表达TGF-β1和COX-2以及下游纤维化相关基因,引起成纤维细胞/肌成纤维细胞的凋亡,减小了瘢痕组织的形成。在类似的研究中,向裸鼠移植人体皮肤组织形成瘢痕模型后注射上述HKP-siRNA的纳米颗粒制剂,也可以明显减小形成瘢痕的大小。研究报告揭示了一个核酸干扰候选药物在体外和体内对成纤维细胞凋亡的活化和上调中存在的崭新作用机制。


该项研究是通过与上海交通大学医学院附属第九人民医院“长江学者”李青峰教授团队合作共同完成的,李教授团队承担了裸鼠瘢痕模型建立,药物应用等研究,而苏州圣诺团队则负责适应症的选择,药物研发制备等工作。2017年年初,该项抗组织纤维化的小干扰核酸创新药(商用名:科特拉尼)已经在美国启动临床IIa期试验。2017年3月,科特拉尼作为国家新药创制重大专项品种之一,正式获得了国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准而进入临床I期试验。这是在国内获批的首个我国自主研发创新的拥有核心知识产权的小干扰核酸创新药物,属于1.1类化药。科特拉尼在中国获批进入临床阶段,标志着我国的核酸干扰药物产业化进入了一个崭新的阶段。目前市场上已经被批准用于治疗增生性瘢痕的方法很多(包括压力治疗,激光治疗,病灶内注射干扰素和内皮质类固醇药物等),但迄今为止,最佳治疗方法尚未被找到。抗组织纤维化核酸干扰新药科特拉尼的创制和获批进入人体临床试验无疑为增生性瘢痕的治疗开辟了广阔的前景,同时也为该药物在其他纤维化疾病中的应用开启了一个巨大的可能。

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